在精準醫(yī)療持續(xù)推進的當下，如何實現(xiàn)藥物劑量的實時調(diào)控，正成為慢性疾病管理中的關(guān)鍵課題。尤其在全球糖尿病患者數(shù)量龐大的背景下，臨床上亟需一種更高效、更個體化的藥物監(jiān)測手段。當前常用的治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）主要依賴靜脈采血和實驗室檢測，不僅操作繁瑣、耗時長，還存在取樣時間點有限、檢測數(shù)據(jù)碎片化等問題，難以真實反映藥物在體內(nèi)的動態(tài)代謝過程。此外，TDM多數(shù)情況下僅測定血液中單個時間點的藥物濃度，不能為醫(yī)生提供完整的藥代動力學趨勢分析，也難以及時判斷藥效變化或潛在中毒風險。以二甲雙胍為例，它作為治療2型糖尿病的一線藥物，在臨床使用中存在個體差異大、缺乏有效的監(jiān)測手段、過量服用風險高等現(xiàn)實難題。當前大多數(shù)患者仍采用“統(tǒng)一劑量"的治療模式，因無法根據(jù)個體差異動態(tài)調(diào)整用藥策略，導(dǎo)致療效不足或副作用風險上升的雙重困境。傳統(tǒng)高效液相色譜雖能精確測定血藥濃度，但設(shè)備昂貴、周期長、實時性差，難以滿足日常監(jiān)測需求。因此，發(fā)展一種便攜、無創(chuàng)、可實時監(jiān)測藥物濃度的可穿戴設(shè)備，將成為推動個體化治療從理念走向臨床實踐的關(guān)鍵突破口。

近期，中山大學蔣樂倫/易長青教授團隊聯(lián)合以色列理工學院Hossam Haick教授開發(fā)出一款全新的可穿戴式微針系統(tǒng)（MCBM），突破性地實現(xiàn)了對抗糖尿病藥物——二甲雙胍及其靶向生物標志物——葡萄糖的同步、連續(xù)監(jiān)測。該工作以“Microneedle-based Integrated Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Evaluation Platform for Personalized Medicine"為題發(fā)表在《Nature Communications》期刊上。南華大學電氣工程學院楊健副教授，中山大學深圳校區(qū)生物醫(yī)學工程學院碩士生龔霞，博士生鄭穎和為論文的共同第一作者。系統(tǒng)核心組件是基于摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)（nanoArch^® S140，精度：10 μm）制備的雙傳感微針（圖1），融合納米酶傳感界面與微通道結(jié)構(gòu)，具備優(yōu)異的檢測靈敏度與快速響應(yīng)能力。這項微針設(shè)計不僅顯著提升了檢測效率，也充分體現(xiàn)了復(fù)雜結(jié)構(gòu)3D打印技術(shù)在高性能可穿戴醫(yī)療設(shè)備中的關(guān)鍵價值。MCBM系統(tǒng)可無創(chuàng)采集皮膚間質(zhì)液中的藥物與生物信息，結(jié)合手機App進行無線數(shù)據(jù)分析，真正實現(xiàn)了以藥效學為導(dǎo)向的治療閉環(huán)，為糖尿病的個體化管理提供了新路徑。

針對傳統(tǒng)血液監(jiān)測方式在實時性與便捷性上的不足，研究團隊構(gòu)建了一套集“傳感+分析+反饋"于一體的可穿戴連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)（MCBM），實現(xiàn)對皮膚間質(zhì)液中葡萄糖與二甲雙胍濃度的同步檢測。系統(tǒng)由3D打印制備的雙傳感微針、緊湊型可穿戴電子模塊以及手機App組成，可無創(chuàng)附著于皮膚表面，連續(xù)采集藥物與生物標志物數(shù)據(jù)。微針中集成了兩種高性能納米酶傳感器：其中葡萄糖傳感器采用Fe?O?/CuO復(fù)合材料，具備寬動態(tài)范圍和高選擇性；二甲雙胍傳感器則以Fe?O?為主，確保高靈敏度和特異性。數(shù)據(jù)通過微控制器、多通道電位儀和低功耗藍牙模塊實時傳輸至手機端進行分析展示。通過監(jiān)測藥代動力學（PK）參數(shù)如AUC和Rmax，系統(tǒng)可實時反饋患者體內(nèi)的藥物吸收水平，輔助醫(yī)生優(yōu)化個體化用藥劑量，降低低血糖和肝腎酸中毒等風險。MCBM系統(tǒng)不僅實現(xiàn)了“葡萄糖-治療藥物"雙指標聯(lián)動監(jiān)測，也為居家糖尿病管理提供了智能化、精細化的新路徑（圖1）。

圖1. 基于智能手機的MCBM系統(tǒng)概念圖，實現(xiàn)葡萄糖/二甲雙胍的連續(xù)雙重監(jiān)測與藥效驅(qū)動治療。

為了實現(xiàn)微創(chuàng)、精準、可靠的連續(xù)監(jiān)測功能，本研究基于摩方微納3D打印技術(shù)，構(gòu)建了一款集成式微針傳感系統(tǒng)（MCBM）。該設(shè)備整體尺寸僅為直徑40 mm、高度12 mm，由3D打印微針電極、可充電鋰電池、電路板、定制適配器及可替換針帽組成，組裝便捷，便于后續(xù)更換傳感探頭。微針表面通過磁控濺射鍍金，使絕緣樹脂具備優(yōu)良導(dǎo)電性，并在其四面集成四個微通道，成功構(gòu)建出雙通道四電極檢測系統(tǒng)，實現(xiàn)葡萄糖與二甲雙胍的同步監(jiān)測。微針尖部直徑僅約14.2 μm，可輕松穿透皮膚達1.25 mm深度，具備良好的垂直強度和抗剪能力，運動中不易斷裂。傳感材料方面，采用分層包覆的納米酶固定策略，有效提升酶層穩(wěn)定性與傳感性能。實驗證明，MCBM微針傳感器在植入后依舊保持高靈敏度和良好重復(fù)性，具備長期監(jiān)測能力。同時，其生物相容性檢測結(jié)果表明，該系統(tǒng)對細胞生長無明顯抑制，植入皮膚后未見炎癥反應(yīng)，顯示出良好的生物安全性，適合進行體內(nèi)長期連續(xù)監(jiān)測（圖2）。

圖2. 葡萄糖/二甲雙胍傳感器的組裝與性能表征。

為了驗證MCBM系統(tǒng)中微針雙傳感器的性能，研究團隊對葡萄糖和二甲雙胍傳感器分別進行了體外電化學評估。通過優(yōu)化納米酶材料的濃度和比例，顯著提升了兩者的靈敏度和選擇性。葡萄糖傳感器基于Fe?O?/CuO復(fù)合材料，展現(xiàn)出0–28 mM的寬動態(tài)檢測范圍，覆蓋大部分糖尿病患者的血糖水平區(qū)間，同時對常見干擾物如維生素C、尿酸等具備良好的抗干擾能力。傳感器響應(yīng)穩(wěn)定，8小時內(nèi)信號波動極小，重復(fù)性RSD僅為3.4%。二甲雙胍傳感器以Fe?O?為活性材料，檢測范圍達0–140 µM，在臨床濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好線性（R2=0.996）。同樣具備優(yōu)異的抗干擾性和信號穩(wěn)定性，RSD為4.5%。此外，雙傳感器在同時檢測兩種分子的過程中無明顯信號串擾，可實現(xiàn)實時、準確的雙指標聯(lián)動分析。這一成果為后續(xù)體內(nèi)連續(xù)藥效追蹤與個體化用藥調(diào)整奠定了堅實基礎(chǔ)（圖3）。

圖3. 雙傳感器對葡萄糖/二甲雙胍的體外電化學檢測性能。

進一步在糖尿病大鼠模型中開展體內(nèi)實驗，MCBM系統(tǒng)成功實現(xiàn)了對葡萄糖與二甲雙胍的動態(tài)聯(lián)合監(jiān)測，數(shù)據(jù)與標準血糖儀和ELISA試劑盒高度吻合。Clarke誤差網(wǎng)格分析顯示，93.3%的葡萄糖監(jiān)測數(shù)據(jù)落于臨床可接受區(qū)間A，藥物濃度曲線趨勢亦與ELISA檢測一致，體現(xiàn)了系統(tǒng)在體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境下的準確性與穩(wěn)定性。此外，系統(tǒng)還能清晰分辨?zhèn)€體間藥物吸收差異，助力構(gòu)建個性化藥代模型。MCBM以其非侵入、實時、雙指標聯(lián)動監(jiān)測的優(yōu)勢，展示出向臨床智能化個體化用藥方向應(yīng)用的巨大潛力（圖4）。

圖4. MCBM系統(tǒng)在體內(nèi)葡萄糖/二甲雙胍監(jiān)測中的性能表現(xiàn)。

在深入研究MCBM系統(tǒng)的個體化用藥指導(dǎo)潛力時，研究團隊進一步評估了大鼠體重與年齡對藥物代謝模型的影響（圖5）。系統(tǒng)每10分鐘監(jiān)測一次葡萄糖和二甲雙胍的體內(nèi)水平，繪制出個體化藥代動力學（PK）曲線。結(jié)果顯示，不同個體之間的藥物吸收量（Rmax）和暴露總量（AUCmet）差異顯著，體現(xiàn)了個體基礎(chǔ)生理條件對藥效的影響，強調(diào)了個性化調(diào)整藥物劑量的重要性。通過設(shè)置不同劑量梯度（10~50 mg/kg）進行重復(fù)實驗，MCBM系統(tǒng)精準捕捉到劑量變化對血糖控制效果及藥物毒性邊界的影響。高劑量雖降糖迅速，但易引發(fā)乳酸中毒等副作用；而低劑量雖安全，但療效有限。最終，研究通過多維并行坐標圖整合PK與PD數(shù)據(jù)，確定了位于“治療窗"內(nèi)兼具安全性與療效的劑量方案。連續(xù)五次給藥測試驗證了該劑量具備良好的“葡萄糖-藥物"雙控制能力，充分展示出MCBM系統(tǒng)在個體化用藥指導(dǎo)中的應(yīng)用潛力，為糖尿病精準治療提供了強有力的技術(shù)支撐。

圖5. MCBM系統(tǒng)在糖尿病大鼠體內(nèi)的藥效驅(qū)動管理與個體化治療指導(dǎo)。

總結(jié)：MCBM系統(tǒng)作為一款集成化、可穿戴的雙重監(jiān)測平臺，突破性實現(xiàn)了對糖尿病標志物（葡萄糖）與治療藥物（二甲雙胍）的同步、實時、微創(chuàng)檢測。系統(tǒng)不僅可動態(tài)追蹤體內(nèi)代謝變化，還能構(gòu)建個體化的藥代動力學模型，為患者提供科學的藥物劑量調(diào)整依據(jù)，大幅縮短傳統(tǒng)臨床藥效評估的時間周期。通過以皮下間質(zhì)液中葡萄糖/藥物濃度為反饋信號，MCBM系統(tǒng)實現(xiàn)了真正意義上的“藥效驅(qū)動型治療"。其“藥物-指標"雙通道聯(lián)動分析方式，有效彌補了傳統(tǒng)微針系統(tǒng)僅能單一檢測的局限。未來，該系統(tǒng)有望廣泛應(yīng)用于糖尿病乃至其他慢性病的居家管理與遠程精準醫(yī)療中，為個體化健康管理提供更靈活、更高效的解決方案，助力精準醫(yī)療從實驗室走向現(xiàn)實。